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為揭示中藥方劑的化學物質實體與機體生命活動的交互規律,中國中醫科學院中藥研究所研究員楊洪軍、許海玉等專家提出“整合藥理學”的概念——

以中醫思維“解”中藥復雜作用

時間:2019-06-12 來源:中國中醫藥報3版 作者:秦宇龍

  開欄的話:為研判未來科技發展趨勢、前瞻謀劃和布局前沿科技領域與方向,中國科協組織征集“2019年重大前沿科學問題和工程技術難題”。中華中醫藥學會按照相關要求,通過專家研討、匯總分析、推薦委員會論證等,從各分支機構推薦的37項議題中,最終遴選出中醫藥領域的重大前沿科學問題和工程技術難題各3項,分別為中醫藥原創理論的現代科學內涵闡釋、中醫藥對生命本質的調控、中藥復雜體系作用模式解析、中醫藥臨床療效評價創新方法與技術、高品質中藥生產的關鍵技術、中藥智慧制造關鍵技術裝備。本版將從今日起分別對其進行介紹。

  中醫藥從整體著眼,采取多途徑的整合調節性治療,達到“調整陰陽,以平為期”的目的。這種治療思想對防治疾病和養生保健都具有明顯優勢和特色,符合現代治療學發展趨勢。但中藥作為中醫臨床治療的主要形式和手段,由于缺乏對藥效物質的微觀分析和作用規律的科學闡釋,影響了中醫藥的現代發展和在世界范圍內的應用。

  中藥及方劑是一個復雜化學體系,生物機體也是一個復雜生命系統。為揭示中藥及方劑的化學物質實體與機體生命活動的交互規律,中國中醫科學院中藥研究所研究員楊洪軍、許海玉等專家于2014年首次提出“整合藥理學”的概念,并開展交互規律研究,探索體內過程與活性評價相結合后中藥現代研究模式,力求解析中藥復雜體系作用模式。經過多年研究發展,整合藥理學策略已經在多個中藥大品種技術提升研究中得到應用,為中藥大品種質量控制、作用機制、臨床應用提供了科學依據。

用還原論解釋中藥藥理碰壁

  說起整合藥理學的提出,楊洪軍坦言,這是一次研究思路上的突破。

  “‘藥有個性之特長,方有合群之妙用’,中藥方劑通過配伍發揮臨床療效和降低毒性。與西藥的作用模式相比,中藥方劑更加強調藥物組合。”楊洪軍強調,“中藥方劑是復雜體系,機體同樣是復雜體系,中藥方劑治療疾病的過程是兩個復雜體系相互作用的過程。”

  但是,當時藥理學研究習慣按照西醫病理觀點和治療學原理來看待中藥的臨床應用價值,認識和解釋中藥的藥理作用。對于中藥方劑研究,也是采用還原論的方法,如在藥理活性導向下,對植物進行化學分離。楊洪軍則認為,這種研究思路和方法更適用于單一成分藥物的發現與研究,但大多數中藥方劑不是通過單一成分發揮治療作用的,這種研究方法反而割裂了中藥方劑中成分與成分之間的協同作用。

  為了突破這種固有的研究思路,楊洪軍提出,要以中醫原創思維解析中藥復雜體系作用模式,研究中藥方劑化學物質實體與機體生命活動的交互規律。

  楊洪軍認為,中藥復雜體系作用模式解析是首先要解決的科學前沿問題,也是實現中醫藥現代化必須邁的關鍵一步。但他也表示,這樣的研究是一個十分復雜的過程,雖然已有個別方劑作用機理研究成功范例,但大多數中藥方劑成分更加復雜,僅僅通過藥理試驗難以實現,需要計算與試驗相結合。

  基于這些思考,楊洪軍和許海玉等人提出,中藥方劑的現代研究需要加強整合,包括整體與局部的整合、宏觀和微觀的整合、體內毒藥物動力學過程與活性評價的整合、計算與實驗的整合。“整合藥理學”這個融合了中藥學、化學、藥代動力學、藥理學、計算科學等多個學科,致力于研究多成分藥物與機體相互作用及其整合規律和作用原理的學科應運而生。

整合藥理學是基本解析方法

  近年來,隨著組學技術的發展,系統生物學和網絡生物學發展迅速,開始從生物系統中所有組成成分(基因、mRNA、蛋白質等)認識機體的生命活動規律。特別是2007年網絡藥理學的提出,這種研究方法同樣受到中醫藥學者青睞,被廣泛應用到中藥方劑的研究中,從“系統—系統”的中藥方劑研究模式的提出,到中藥網絡藥理學研究平臺的建立,再到通過系統生物學從“整體—器官—細胞—分子—基因”水平全面揭示急性早幼粒白血病的發病機理及其復方黃黛片治療的作用機理,取得許多成果。

  但是,許海玉認為,中藥系統生物學和中藥網絡藥理學研究重視中藥方劑對機體的生物效應,往往忽視機體對藥物的處置過程,即中藥物質基礎的體內過程研究,致使未能對中藥方劑的化學物質實體與機體生命活動的交互規律進行深入闡釋。

  在許海玉心中,整合藥理學的提出,為解決中藥研究“碎片化”問題提供了一條切實可行的途徑,是中藥復雜體系作用解析的基本模式和方法。

  通過對元胡止痛方進行系統研究,該課題組采用整合藥理學策略,建立了“化學指紋—代謝指紋—網絡靶標”和“腸吸收—活性評價—數據挖掘”2個研究模式,從體外和體內2個層次定性、定量地描述該方劑的化學成分與生物活性之間的交互規律,深入解析了元胡止痛方的物質基礎移行規律、多靶點整合作用機制、多成分組合與藥效活性的關聯關系,實現了基于活性成分的質量控制、臨床適應癥的優化。

  “也正是這一次針對性的研究奠定了整合藥理學的基礎,以元胡止痛方為范例,構建形成了整合藥理學的研究體系,在理論和方法上均取得一定進展。”許海玉表示。之后的中藥方劑研究也都借鑒了元胡止痛方基于“化學指紋—代謝指紋—分子網絡—活性評價”的研究模式,中藥復雜體系作用模式的解析方法和思路更加合理,整合藥理學技術也為腦心通膠囊、龍血竭腸溶片、冠心靜膠囊等中藥大品種的二次開發提供了科學依據。

“解”出中藥發展廣闊天地

  在目前大數據和人工智能背景下,楊洪軍和許海玉意識到,世界范圍的信息化變革使得每個行業都面臨大數據問題,當前大數據為中醫藥現代化打開“機遇之窗”,也是整合藥理學研究的基石。

  為此,中國中醫科學院中藥研究所聯合北京大學藥學院、中國科學院相關機構,以中醫藥自主知識產權在線開源數據庫——中醫藥百科全書(ETCM)為基礎,構建中藥整合藥理學平臺,供中醫藥院校、科研院所、醫院、制藥企業等從業人員學習和研究使用,并實現自助式服務模式。

  許海玉介紹,近日,中藥整合藥理學平臺v2.0更新上線,該平臺包括中藥方劑數據庫、中藥材數據庫、中藥成分數據庫、中藥靶標數據庫、疾病相關分子庫這五大數據庫,采用人工智能、數據挖掘、網絡科學等學科的方法和技術,形成智能化和網絡化的功能模塊,構建中藥多成分與活性之間關聯,明確中藥藥效物質及其分子機制,提供中藥(含方劑)靶標預測及功能分析、組方用藥規律分析、反向查找中藥(含方劑)等6項整合藥理學分析工具,為中藥質量評價、分子機制闡釋、臨床定位、新藥研發等方面提供強有力的數據和技術支撐,也為中醫原創思維的科學價值揭示和傳承名醫經驗總結提供支持,促進中醫藥現代化和國家化發展。

  許海玉表示,近年來,隨著中藥復雜體系作用模式解析的不斷深入,中藥整合藥理學在中醫原創理論指導下,已經在中藥質量標志物識別、質量標準建立、有效成分識別、中藥新藥研發等方面得到較好的應用,并將成為中藥藥理學中一門新興的、極富前瞻性和前景的分支學科。但他也坦言,其思路與研究方法需要進一步的完善與豐富。相信隨著有關研究的逐步深入開展,整合藥理學定將在組合藥物發現和中醫藥現代研究等方面作出應有的貢獻。(秦宇龍)

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